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公元555年，掌控南梁建康（江苏南京市）朝廷的军事强人王僧辩在北齐的强压下，废黜皇帝萧方智（梁武帝之孙）另立萧渊明（梁武帝之侄）为皇帝之后，另一军事强人、据守京口（江苏镇江市）的陈霸先对建康发起突然袭击，杀死王僧辩，废黜萧渊明，重新拥立萧方智为帝（史称梁敬帝），萧方智任命陈霸先为尚书令。从表面上看，建康朝廷在短短的几个月里，经历了由萧方智到萧渊明、再由萧渊明到萧方智的皇位交替循环，而实则是南梁各军事实力派相互角力而搅起了一个巨大的政治漩涡，再加上北邻齐国的强力介入，在这个巨大的政治漩涡里，各方势力相互绞杀，又共同面临着被漩涡吞灭的危险。陈霸先虽抢得先机，但他深知自己随时都有可能遭遇灭顶之灾，他袭杀了王僧辩父子，王僧辩的旧部一定会反扑，为王僧辩报仇；他废黜了北齐扶持的傀儡皇帝萧渊明，北齐一定不会善罢甘休，一定会武力干涉南梁的朝政，消灭萧渊明的政敌；他把持中央政权，各地方实力派不仅不会轻易俯首称臣，而且会有争夺中央政权的觊觎野心。陈霸先权衡各方力量，北齐力量太强大，对北齐只能采取守势，他在废黜萧渊明的同时，上表北齐称臣，声称永做北齐的附属国。对非王僧辩集团的其他军事集团，陈霸先采取安抚政策，请朝廷任命占据郢州（治所在湖北武汉市）的萧循为太保，任命占据岭南的萧勃为太尉，任命占据湘州（治所在湖南长沙市）的王琳为车骑将军、开府仪同三司。对王僧辩的旧部，陈霸先采取主动出击，各个击破的策略，陈霸先首先要消灭的是王僧辩的女婿杜龛。
为监视陈霸先，王僧辩将杜龛安排在吴兴（浙江湖州市）做太守，吴兴是陈霸先的老家，杜龛一向轻蔑陈霸先，经常寻隙惩罚陈霸先的族人，陈霸先早有除掉他之心。在偷袭王僧辩之前，陈霸先就安排侄儿陈蒨秘密回到吴兴老家长城（浙江长兴县），做好防范杜龛来袭的准备工作。王僧辩被杀，杜龛立即举兵反抗，得到王僧辩的三弟、吴郡（江苏苏州市）太守王僧智和义兴（江苏宜兴市）太守韦载的响应。杜龛旋即派部将杜泰率领五千精兵突袭长城，陈蒨当时仅招募了数百人，闻讯，陈蒨的部下皆大惊失色，陈蒨则泰然自若，他对部下说：“我叔叔早就料定有今天，大家不必惊慌，我们陈家已先发制人，斩杀了他们王家的首领，惊慌失措的应该是他们，而不应该是我们。只要我们沉着应战，他们定会军心不稳，落败而逃。”陈蒨的一席话鼓舞了士气，将士们一个个斗志昂扬。杜泰急于攻下长城的营垒，不讲章法，只是一味地强攻，而陈蒨率领部下凭借牢固的防御工事，一次次地打退了敌人的进攻。久攻不下，杜泰的心情越来越急躁，部队打得也越来越没有章法，攻击的效果越来越差，硬着头皮地攻打了数十天后，杜泰已无心再战，撤兵而去。
在出兵偷袭王僧辩的同时，陈霸先就派部将周文育奔袭义兴，然而周文育的行动被义兴太守韦载提前发现，韦载闭城固守。义兴的部队大多数是陈霸先的旧部，士兵擅长射箭，韦载挑选出数十名弓箭手，用长铁链锁住，令他们射杀攻城敌人，并派亲信在一旁监督，规定弓箭手射出十箭，如有两箭不中，立即就地斩杀。在韦载的威逼下，弓箭手们几乎百发百中，周文育的攻城部队被弓箭压制，无法靠近城墙。两军相持了数十天。
陈霸先得知周文育攻城受挫，非常焦急，他对部将侯安都说：“我们四周皆是敌人，若不能迅速打开一个缺口，将有被围剿的危险。我带主力部队去支援周文育，打破东南方向的僵局，你留守建康，抗击其他方向的敌人。不能快速拿下东南各郡，不能坚守住建康，我们都将失败丧命。”
对王僧辩集团，侯安都极力主张先下手为强，他知道不下先手难有胜算，他也知道袭杀王僧辩只是捅破了马蜂窝，被群蜂蜇死的危险仍然巨大，他用悲壮且坚毅的目光看向陈霸先说：“兵贵神速，我等主公凯旋归来！”
陈霸先带领主力人马急速杀向义兴，王僧辩的外甥徐嗣先得知建康空虚后，就建议堂兄、谯州秦州（治所在江苏南京市六合区）二州刺史徐嗣徽联手王僧辩的部将任约，向建康杀来。
陈霸先抵达义兴，仅用两天就攻破了外围阵地。陈霸先不敢陷入攻城的拉锯战，叫来参军韦翙，态度诚恳且语气坚定地对韦翙说：“韦参军，我军不惜代价也要拿下义兴，韦载是你同族兄长，你去劝说他不要做毫无意义的抵抗。”
韦翙进城对韦载说：“兄长，你能逼迫陈将军的旧部射杀原来的战友，陈将军也能强迫你的族人攻打你；士兵为活命能不顾过去的从属关系，兄长为何要死守过去的阵营？王僧辩将军已死，王氏集团已群龙无首，没有了希望；陈将军已是朝廷的顶梁柱，仅用两天就攻破了兄长的外围防线，攻陷城池指日可待。兄长不为自己着想，也该为家人着想，为族人着想。”
韦载沉吟了一阵，最终接受了韦翙的劝降，于第二天献城投降。陈霸先仅用三天时间，就拿下了义兴，他任命韦翙为监义兴郡，将韦载留在身边当参谋。这时，建康危急的消息传来，徐嗣徽、任约已攻克建康城外的石头城，兵锋直抵建康的皇宫城下，侯安都先是偃旗息鼓，让对手摸不清虚实，后又率领三百勇士突然冲出城门，打对方一个措手不及，但只是暂时守住了宫城。徐嗣徽、任约之前已投靠了北齐，北齐先后两次派出五千和一万人马来支援徐任，建康宫城岌岌可危。
陈霸先让周文育继续南下攻打吴兴的杜龛，另派一支部队去进攻吴郡的王僧智，自己则再率主力急返建康去解围。途中，陈霸先向韦载征询对策，韦载分析说：“北齐如果分兵切断我们与东南各郡的联系，先攻占东南，则大势去矣。如今他们集中兵力攻打建康，我们正可固守建康吸引住他们的兵力，再分兵去切断他们的粮道，不出十日，定可大败敌军。”
陈霸先对这个新收降的参谋大加赞赏，依其计行事。
陈霸先的一支部队深夜抵达吴郡城下，摇旗呐喊，虚张声势。王僧智已得到义兴投降陈霸先的消息，此时以为是陈霸先率领大军来攻城，因而吓破了胆，连夜弃城逃往吴兴。
陈霸先赶回建康后，排开阵势与北齐军对峙，然后令侯安都趁夜偷袭北齐军的水寨，焚烧了一千多艘北齐的战舰，又派一军渡江切断了北齐军的粮道。徐嗣徽等不顾背后遭袭，仍强攻陈军的营垒，陈军的防线顿时左支右绌，陈霸先对侯安都说：“越是被动，越要主动出击，你指挥防守，我带人冲出去，杀杀他们的气焰。”于是，陈霸先亲率精锐部队迅猛出击，如猛虎下山，如蛟龙出水，徐嗣徽等的攻势遭此猛击，阵脚大乱，不得已收兵回到石头城。此时，北齐又有一万多的援军抵达江北，徐嗣徽前去迎接。
侯安都对陈霸先说：“北齐的援军源源不断地赶来，再如此拼杀下去，建康不保，必须出奇方能制胜，我带一军渡过长江，奔袭秦郡，掏徐嗣徽的老巢。”
侯安都成功攻入秦郡，生擒徐嗣徽等将领的家属数百人。侯安都派人将徐嗣徽钟爱的琵琶和猎鹰送到石头城，转告徐嗣徽说：“昨日去贤弟家一游，弟妹托为兄捎此两物给贤弟。”徐嗣徽见物大惊失色，家在秦郡的将领们也心神不安。
陈霸先趁机发起全面反击，徐嗣徽的部队率先败退，陈军纵火烧毁了北齐军的木栅，北齐军遂大败，徐嗣徽等人落荒而逃，陈霸先将北齐军围困在石头城。石头城内没有水源，北齐军无法坚守，统帅柳达摩遂向陈霸先提出议和，但要求陈霸先送来人质。此时，陈霸先的兵力也使用到了极致，建康城内已十分空虚，粮草也几近枯竭，陈霸先有意讲和，他征求众大臣的意见，许多大臣都主张接受和谈，并请求将陈霸先的侄儿陈昙朗送给北齐军当人质。陈霸先故意做出迫不得已、委屈求全的姿态对众大臣说：“诸位大臣都主张议和，我不能违背大家的意愿，否则你们会认为我心疼侄儿，不以国家为重。然而北齐人言而无信，我送侄儿去做人质，他们会以为我们软弱可欺，肯定会违背盟约，再次入侵我国，到时候，你们大家不能再有三心二意，要和我一起殊死抵抗。”
陈霸先担心陈昙朗不愿去当人质，亲赴京口，苦口婆心又毫无回旋余地地对陈昙朗说：“朝廷局势危如累卵，你必须做出牺牲，否则倾巢之下，你何以偷生？”陈霸先也不听侄儿的申辩，将其押到建康，送给北齐军当人质。于是，陈霸先和北齐军在建康城外结下盟约，北齐军撤回江北，建康之危暂时解除，徐嗣徽、任约等逃奔北齐，陈霸先缴获了北齐军留下的大量马匹、武器、战舰、粮食。北齐文宣帝高洋得知柳达摩损兵折将，又与南梁结盟，不禁大怒，诛杀了柳达摩。
东南方向，陈蒨与周文育合军一处，一起进攻吴兴。吴兴太守杜龛的兵力多于陈蒨和周文育的部队，但杜龛有勇无谋，又嗜酒如命，经常醉酒误事，他的部将杜泰见前途无望，暗中联络陈蒨，准备归降。两军交战，吴兴军落败。杜泰趁机劝说杜龛投降，杜龛表示同意，但杜龛的妻子、王僧辩的女儿怒斥杜龛道：“你久受我王家之恩，却要投降与我王家不共戴天的仇人，良心何在？”杜王氏遂将家财悉数拿出，犒赏将士，杜龛率军再次出战，竟然大败陈周的部队。然而不久，杜泰投降，将陈周部队引进城中，吴兴城遂被攻陷，烂醉如泥、呼呼大睡的杜龛被抓。陈蒨命人将杜龛背到项王寺前斩首，却听任杜王氏剃发出家。逃到吴兴的王僧智再次逃往北齐。
陈霸先击退了北齐的入侵，基本平定了东南各郡，能暂时缓一口气，他抓紧调周文育西进，攻击江州（治所在豫章即江西南昌市）刺史侯瑱，并派侯安都等从水路助攻。侯瑱是王僧辩的部下，王僧辩被杀后，他起兵与陈霸先为敌。周文育进攻湓城（九江市西北）失利，为防侯瑱可能发起的进攻，侯安都等在梁山（安徽和县与当涂县之间的长江江心岛）构筑防御工事。而此时，北齐派遣萧轨等与徐嗣徽、任约合兵十万，从栅口（安徽巢县东南）出发，向南梁发起了大规模的入侵，兵锋直指梁山。陈霸先紧急召回周文育，集中兵力对付北齐军，自己也亲赴梁山给将士们打气。侯安都趁北齐军立足未稳，率领轻装部队偷袭历阳（安徽和县），大破北齐历阳守军，俘获上万敌人，遏制了北齐军的进攻势头。北齐朝廷忽然又向南梁征召萧渊明，并声称如果送来萧渊明，就会撤军。陈霸先不敢怠慢，忙安排船只准备将萧渊明送往北齐军中，然而事有不巧，正在这时，萧渊明背上生出毒疮且溃烂，竟然死掉了。北齐大军再向建康扑来，陈霸先连忙布阵抵抗。北齐军强力推进，大军渡过了秦淮河，前锋已抵达建康皇宫城下，建康朝廷大为震动，紧急宣布戒严。徐嗣徽等率领水军切断了周文育等回建康的通路，周文育不顾一切地向徐嗣徽的水军发起猛攻，徐嗣徽指挥水军撤退，猛将鲍砰乘船断后，周文育驾驶一条小船直扑过去，未得鲍砰反应过来，周文育已纵身一跃，跳上鲍砰的船，手起刀落，将鲍砰斩为两段。徐嗣徽的水军见状，惊骇万分，不敢再与周文育水战，于是弃舟上岸。周文育与陈霸先会合，向徐嗣徽部发起攻击，天空突然刮起大风，陈霸先向周文育大呼：“逆风作战，兵法说与军不利！”周文育却大喊：“事情危急，管它利不利！”喊声未落，周文育已拍马杀向敌阵，手下的士兵们也高呼着顶风冲杀。不知是上苍眷顾勇敢的将士们，还是上苍畏惧英雄的伟力，不久风向逆转，北齐军望风而逃。
北齐军又悄悄运动到钟山，与回防的侯安都部遭遇，两军激战，侯安都部损失一员大将。陈霸先派精锐部队袭击北齐军的粮道，缴获了北齐的大量粮草，致使北齐军粮草不足，不得不斩杀牲口充饥。北齐军推进到玄武湖西北，打算占领北郊坛，陈霸先移师北郊坛，与北齐军对峙。
这时，天空连降倾盆大雨数日，建康近郊一片汪洋，北齐军陷入泥水中，行动生活都十分艰难。皇宫城内没有积水，陈霸先让将士们轮番休整。然而北齐军切断了皇宫城与外界的联系，城内的粮食逐渐耗尽。当天空放晴后，陈霸先打算向北齐军发起进攻，却凑不足粮食让将士们吃饱一顿饭。在这紧要关头，陈蒨想方设法送进来了三千斛大米、一千只鸭子。陈霸先下令全体将士饱餐一顿，于第二天拂晓向北齐军发起全线出击。第二天，侯安都一马当先冲杀出去，两军将要交战，侯安都的战马却突然摔倒，侯安都摔落马下，北齐军迅速扑了上来，在这千钧一发之际，只听一声巨吼，一员猛将从梁军中杀出，单枪匹马将北齐军杀翻一大片，将侯安都救起，此将正是侯安都手下第一猛将萧摩诃。梁军将士从皇宫城内蜂拥杀出，个个精神饱满，斗志昂扬，北齐军将士却显得疲惫不堪，士气低落。
陈霸先亲自领兵与北齐军大战，正当双方打得难解难分之际，侯安都率领部队从背后杀来，北齐军顿时大乱，纷纷落荒而逃。梁军乘胜追击，大败北齐军，擒获萧轨、徐嗣徽等四十六名北齐将领，北齐士兵相互踩踏致死的数不胜数，侥幸逃脱的又在渡江时淹死了大半。
大胜北齐后，南梁宣布大赦，将徐嗣徽、萧轨等北齐将领诛杀。为了报复，北齐杀死了作为人质的陈昙朗。建康虽然已转危为安，但陈霸先掌控的疆域仍然非常狭小，除被北齐、西魏瓜分去的土地外，还有大量土地被大大小小的军阀占据。在陈霸先与北齐军搏杀时，这些军阀也没有闲着，而是相互绞杀吞食。盘踞在东遂宁（四川遂宁市）的谯淹集团，受西魏的挤压打击，顺江而下，准备投靠湘州的王琳，但在途中，被取代西魏的北周消灭。王琳集团的侯平背叛王琳，逃往江州，与侯瑱结为兄弟，大大削弱了王琳集团的实力，王琳迫不得已向北齐和北周称臣。郢州的萧循病逝，其弟萧泰接管萧循集团，被王琳集团吞并。原豫章太守余孝顷据守新吴（江西奉新县）对抗侯瑱，侯瑱让弟弟留守豫章，自己率军进攻新吴，在久攻不下之际，刚与侯瑱结拜为兄弟的侯平突然偷袭空虚的豫章，攻陷豫章后，侯平大肆劫掠并纵火烧城，然后逃奔建康。侯瑱在前线的部队闻讯老巢被毁，顿时溃散，侯瑱走投无路，只好投靠陈霸先。陈霸先诛杀侯平，为侯瑱出气，并任命侯瑱为司空，至此，陈霸先得以控制江州。
平定东南各郡，打败北齐入侵，控制江州后，陈霸先集团终于从席卷南梁的巨大政治漩涡中挣脱出来，但并没能安全上岸。南梁朝廷任命陈霸先为丞相、录尚书事、镇卫大将军、扬州牧、义兴公。丞相陈霸先脚下的路仍然崎岖漫长。
