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在对匈开展军事斗争的同时，为了稳定西部，巩固战后成果，汉武帝刘彻十分重视加强与西域各国的外交联络和沟通，为了维护汉廷与西域各国的友好关系，决定再次派使者出访西域。
汉武帝元狩四年（公元前119年），即河西战役结束两年之后，汉武帝刘彻想到了被贬为庶民的张骞，考虑到张骞具有与西域各国交往的丰富经验，熟悉地形道路且在西域各国名望极高，这次代表大汉出使西域之人非张骞莫属，于是汉武帝重新启用张骞，命其以中郎将（侍卫皇帝的最高武官）身份作为汉朝使者，第二次率团出使西域。
张骞带领三百人的庞大出访队伍，携带大批茶叶，瓷器，丝绸等中土特有的物资，首先到达了乌孙国（天山北麓，伊犁河流域，国都赤谷城），张骞在这里派副使出访大宛、康居等西域诸国和大夏（今阿富汗）等中亚国家，所到之处皆受到各国热情接待。出访结束之后，西域诸国都派出使者随张骞返回长安觐见大汉天子，并作为使节驻留汉都长安，西域各国与汉朝的外交往来便由此正式开启。
汉武帝元鼎三年（公元前114年），张骞病逝于长安，享年五十一岁，归葬于故乡城固（今陕西省汉中市城固县团结乡饶家营），其墓冢因历代修葺，至今完好。
张骞两次出使西域促进了亚欧大陆各国与各民族之间的广泛交往，极大地开拓了人们的视野，被司马迁盛赞为“凿空”——即艰难凿穿西域通道之意。通过这条道路，汉朝的丝绸、漆器、茶叶等商品及先进的铸铁、凿井，养蚕等技术源源不断地传往西方，而西方的葡萄，石榴，苜蓿等植物和良种马及狮子、骆驼等动物也被引入中原，华夏与西方之间的经济文化联系日益密切，张骞为中国乃至世界文明的交流与发展做出的杰出贡献永垂史册。
两千年之后，一位前来中国考察的德国地理学家李希霍芬（1833年—1905年）在他的中国游记《中国——亲身旅行和据此所作研究的成果》中，首次为张骞当年出访西域所走过的道路取了一个响亮而美丽的名字：“丝绸之路”。
清代诗人谢启昆在其诗作《咏张骞》中赞叹道：
“博望初乘贯月槎，龙庭万里欲为家。
玉门以外安亭障，金马从西致渥洼。
凿空安能得要领，开边不异控裦斜。
轮台诏下陈哀痛，上苑犹栽苜蓿花！”（197）
欲知后来之事如何，且看下回分解。
注解
（197）贯月槎（chá）：古代神话传说中的飞船。诗词大意是：
张骞乘舟车出使西域，要把匈奴王庭统一于大汉的家园。
过了军事要塞西出玉门关，期盼将珍贵的西域宝马引入中原。
凿通西域如何得到要领？道路犹如巴蜀褒斜道一般艰难，
汉武帝轮台罪己诏虽然表达了多年对匈奴作战的自责，
然而张骞从西域引进的苜蓿花仍然开满皇家上林苑。
