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但是，好战而掠夺成性的匈奴人并未有所收敛。汉宣帝本始四年（公元前70年），迁徙至西域的北匈奴部落军队入侵与汉朝一向交好的乌孙国，乌孙国遂向汉朝请求援助。
诸多大臣认为大汉刚恢复和平安定不久，乌孙国距离遥远，在军事上援助乌孙耗资巨大，时间漫长，不赞成汉廷出兵支援乌孙，汉宣帝刘询目光长远，为了大汉西部边境地区长治久安，力排众议，决定派大军支援乌孙国，彻底消灭作乱西域的匈奴人。
同年，汉宣帝下诏调集规模空前的十六万汉军精锐骑兵，分五路征讨匈奴，汉军与乌孙国的五万军队联手发起反击，重创匈奴军队，斩杀匈奴四万余人，俘获大量俘虏，缴获牲畜数十万头，北匈奴自此一蹶不振，远遁西方不敢出兵与大汉对抗。
汉宣帝神爵二年（公元前60年），盘踞在天山南麓的匈奴左贤王之子日逐王争夺权利失败，率所部一万二千人向汉朝投降，汉宣帝赐封其为“归德侯”，自此西域北道畅通无阻（208）。
为了统一管理西域地区，汉朝建立了西域都护府，治所设在乌垒城（今新疆轮台县），正式在西域设官府，驻军，屯田，发布政令，维持管辖地区内治安。西域都护为西域地区最高军政官员，地位相当于郡守，统辖大宛以东、乌孙以南三十余个部落小国，各部落国官员皆佩戴汉朝印绶，表明是汉朝政府官员，使天山南北这一广袤地区正式归属于汉朝中央政权管辖，西域从此成为大汉领土不可分割的一部分。
汉宣帝甘露二年(公元前52年)，南匈奴单于呼韩邪在匈奴内部争斗中被其同父异母兄长郅支单于击败，为摆脱被对方消灭的结局，便率领南匈奴部落人马向汉朝投降，愿以臣子的身份，求得汉朝的保护，这也是匈奴人有史以来第一次主动向大汉俯首称臣。
汉宣帝接受呼韩邪单于投降之后，以礼相待，鼓励其在匈奴争得一席之地，并协助呼韩邪训练军队，壮大实力，两年之后，呼韩邪单于率部返回漠北，发起了统一匈奴之战，郅支单于最终不敌呼韩邪单于军队的进攻，被迫远徙于中亚一带。
汉元帝（刘奭，汉宣帝之子）初元四年(公元前45年)，匈奴郅支国单于派使者来到长安，请求将他在汉廷做人质的儿子放还王庭，承诺今后与汉廷互不进犯。为表示汉朝的诚意，与西域匈奴人和平相处，汉元帝答应了郅支单于的这一请求，并任命卫司马谷吉（209）为汉使，将郅支单于的儿子护送回匈奴王庭，谷吉慨然领命。
临行前，大臣们提醒谷吉，匈奴人狡诈且不讲信义，为防不测，将郅支单于之子送到西域边关返回即可。但是谷吉认为，为了汉匈友好，应当将郅支单于之子护送到郅支国王庭，以显示汉王朝的诚信与礼节，况且汉廷抚养郅支单于之子已经十年之久，有养育之恩，护送郅支单于之子返回郅支国王庭，可以感化匈奴人，化解积怨，有利于今后汉匈友好往来。
谷吉早将生死置之度外，他对大臣们说道：“在下也知此行会有风险，但是我奉天子之命出使郅支国，以昭示我朝之恩威，匈奴人敬畏我朝实力强盛，应当不会轻举妄动。若彼心怀叵测，加害于我，便冒犯了我朝国威，从此因畏罪再不敢进犯我朝边境，以谷吉一人之牺牲，换来我朝边境安宁，乃谷吉之愿，夫复何憾也！”
不料，大臣们的担心竟成为现实。狂妄自大而顽冥不化的郅支单于认为，自己被呼韩邪单于的军队击败被迫迁徙到西域，是汉朝在其背后支持呼韩邪造成的，因此早就对汉廷抱着仇视的态度，汉使谷吉不远万里将郅支单于的儿子护送到郅支国之后，郅支单于非但不感激谷吉，反而背信弃义，恩将仇报，残忍地下令杀害了谷吉和随行人员，欠下了大汉一笔血债，使汉王朝国威蒙羞。
然而，因为郅支国距离长安路途遥远，交通不便，难以出兵征讨，加之汉朝不愿与匈奴再起战端，所以就隐忍下来，未对匈奴人这一狂悖行径予以反击，汉廷几次遣人前往郅支国，要求郅支单于归还汉使谷吉等人的遗体，均遭到蛮横拒绝。
欲知后来之事如何，且看下回分解。
注解：
（208）西域北道是汉代开辟的核心通道，自玉门关、阳关向西延伸，沿天山南麓经车师、龟兹至疏勒，最终翻越葱岭通往大宛、康居等中亚地区。
（209）卫司马即屯卫司马，属卫尉，是西汉开始设立的军队官职，负责屯田所得粮食的保护和使用。
